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这就给相应的药物设计带来了很大的阻碍
 
  新世纪以来,的确有很多研究机构和药物公司都在用这条思路来设计研发药物分子。只可惜,成功的案例凤毛麟角。应该说,人类对于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相结合时所发生的事情,仍旧了解得十分有限,这就给相应的药物设计带来了很大的阻碍。但是毫无疑问,基于结构的药物设计是未来药物研发的一个重要方向。
 
  无论格列卫在癌症治疗上多么成功,在药物研发史上多么重要,这些恐怕都不会是它成为《我不是药神》这部电影“主角”的原因。实际上,只要谈到格列卫,就不可能避开它的昂贵售价问题。要是没有价格问题,这部电影的故事也就无从谈起。
 
  格列卫诞生之初就身价不菲,在美国正常用药一年的费用是3万美元。然而到了2012年,正常用药一年的费用就已经达到了9.2万美元,给诺华公司带来了高达47亿美元的收入。一般美国人的年收入也就在几万美元左右,9.2万美元这样高的药费绝对不是普通家庭能够负担得起的。
 
  2013年,100多位癌症研究专家在著名学术期刊《血液》上发表了一封联名信,指责包括格列卫在内的新型抗癌药物价格畸高,到了病人负担不起的程度,已经可以说是“不人道”的行为。这些专家当中就包括了BrianDruker等在格列卫前期研发中做出了重要贡献的科学家。实际上,Druker本人从未申请过任何与格列卫有关的专利,也从没有在格列卫的销售中获利。
 
  然而,学者们的呼吁显然不会被诺华公司听进去。据《华盛顿邮报》于2016年报道,当时格列卫一年用药量的批发价已经达到了12万美元,大概相当于80万元人民币。
 
目前,格列卫已经被FDA批准用于十种不同癌症的治疗。甚至还有研究者报道,格列卫对于糖尿病也会产生一定的疗效。
 
  从生命科学研究的角度来讲,格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前,药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪儿指哪儿”。比如上世纪六七十年代的抗生素大发现时期,基本上就是去那些偏门的地方寻找偏门的微生物,以期能够在它们的细胞中找到一种全新的抗生素。这个过程的本质是“非理性的”。甚至还有很多药物最终上市治疗的疾病根本不是药物公司最初研发它时希望去治疗的疾病,比如蓝色的小药丸“伟哥”就是一个典型的例子。
 
  而格列卫则不同,堪称“指哪儿打哪儿”的典范。它的研发从一开始就指向了CML,并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小分子,一步一步都有理性的依据,因此称为理性设计的药物。Druker和Lydon也因为他们在理性药物设计方面开创性的工作而在2009年获得了被誉为“生物学和医学诺奖风向标”的美国“拉斯克奖”。
 
  就在格列卫上市销售之后的第二年,才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白紧密结合在一起的复合物结构,切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结合的,是如何发挥功能的。至此,格列卫的科学故事才算是彻底完整了。
 
  然而,如果我们把思路倒过来:要是我们能够先得到BCR-Abl的结构,是否可以根据它的活性中心的形状和带电情况来设计一种药物小分子,填进去,堵死它,来抑制它的功能呢?如果能做到的话,就把格列卫研发过程中最后一个“瞎猫碰死耗子”的环节——也就是对小分子库的筛选——也变成“理性设计”了。这种方法就叫做“基于结构的药物设计与改造”。